?> Центрируйте для Здоровья и Образования Женщин - Гинекологическая Онкология - Рак молочной железы: Лучевая терапия и адъювантной системной Условия
Flags

Центрируйте для Здоровья и Образования Женщин

Гинекологическая Онкология

Версия для печати статьиДоля этой статьи

Рак молочной железы: Лучевая терапия и адъювантной системной Условия

Бюллетень WHEC Практика и клинической управления для медицинских работников. Образовательный грант предоставляемых Здоровье женщин и центр образования (WHEC).

Несмотря на более высокие показатели обнаружения и лечения рака молочной железы остается второй по значимости причиной смертности от рака среди женщин. Точная оценка риска человека для рака молочной железы имеет решающее значение в груди усилия по профилактике рака. Профилактические вмешательства фармакологической оказались существенно снизить риск рака молочной железы, но следует отметить, что точность индивидуального риска не может быть гарантирована. Специально лечения и персонализированной медицины стали новые словечки в онкологии. Знание подтипа рака молочной железы и молекулярные мишени привели к чрезвычайной достижения в области пошива системной терапии. Лучевая терапия (ЛТ) играет важную роль в управлении рака молочной железы. Во всех ситуациях, РТ должны быть доставлены в манере, которая будет надлежащим лечения тканях-мишенях и свести к минимуму риск для соседних здоровых тканей. Для пациентов, желающих грудного сохранения терапии (BCT), люмпэктомии плюс груди РТ, как правило, предпочтительным подходом, потому что она обеспечивает долгосрочную выживаемость эквивалентна достигается при мастэктомии. BCT с люмпэктомии плюс груди РТ подходит для большинства женщин с раком протоков на месте. Лучевая терапия уже давно играет важную роль в лечении пациентов с местно-распространенным заболеванием. Существует также все более широкое признание полезности после мастэктомии лучевая терапия (PMRT). Адъювантной системной терапии рака молочной железы была одной из главных задач исследований онкологии уже более 40 лет. Рак молочной железы является примером болезни, которая в значительной степени выиграли от кумулятивного эффекта малых постепенных улучшений с привлечением всех доступных терапевтических методик, которые могут объяснить, в последнее время наблюдается снижение смертности от рака груди в некоторых странах.

Целью данного документа является краткое описание различных методов в настоящее время используется для лечения пациентов с раком молочной железы, а также новые подошел, что может стать более широкое применение в будущем. В этой главе также приводится краткий обзор наших сегодняшних представлений о роли адъювантной системной терапии в лечении рака молочной железы в современную эпоху.

Лучевая терапия методы

Во всех ситуациях, РТ должны быть доставлены в манере, которая будет надлежащим лечения тканях-мишенях и свести к минимуму риск для соседних здоровых тканей (1) . Добавление окончательного облучения груди после операции сохранения груди является стандартной практикой. Ряд различных вариантов излучения теперь доступны, в том числе обычных целого груди лучевая терапия, ускоренного частичного груди облучения (APBI). Рандомизированных клинических испытаний показали, значение обычного цельного груди лучевая терапия с 20-25 лет последующей деятельности и ускоренного целого груди лучевая терапия с 10-12 лет последующей (18) . Рандомизированные исследования в настоящее время для оценки текущей APBI. Эти варианты лучевой терапии в настоящее время дают врачу и пациентам возможность настройки программы лучевой терапии для отдельных клинических условиях, и текущих рандомизированных исследований будет подготовить более подробные рекомендации в будущем для APBI. Добавление повышения лучевой терапии является еще одним фактором, что лечащий врач может контролировать. Технический подход для повышения поле не определена, требует много суждений и трудно учиться. Тем не менее, таких взрывов могут быть адаптированы для конкретных пациентов, особенно если конкретные маржа не установлена, как патологически отрицательный. Различных методов используемых в настоящее время являются:

Интерстициальный Имплантация: Также называется, как брахитерапия относится к размещению радиоактивных материалов внутри тканей пациента. Эти материалы обычно испускают излучение малой энергии, так что только ограниченный объем ткани в непосредственной близости от имплантатов лечение. Эта техника может доставить местной обработки в ложе опухоли следующие люмпэктомии либо инвазивный рак или рак на месте, или в некоторых особых ситуациях она может быть использована для облучения скромные части грудной стенки. Имплантаты используются также для лечения больших участков груди до очень высоких дозах у пациентов, которые не претерпели удаления опухоли. Имплантаты обычно используется в сочетании с дистанционной лучевой лечения, хотя растет интерес при лечении отдельных пациентов с имплантатами в одиночку. Грудные имплантаты, как правило, временное, то есть радиоактивные источники находятся в пациента в течение конечного времени, а затем удаляется. Высокая мощности дозы (HDR) брахитерапии становится очень популярным. Доза за дозу, нормальные реакции ткани, как правило, более тяжелые с HDR, чем с низкой мощностью дозы (LDR) имплантаты. По этой причине, HDR-терапия, как правило, поставляются в фракционированного образом (например, дав несколько процедур распространяется на несколько-дневный срок), чтобы смягчить его эффект.

Внешние-лучевого лечения: Также называется, как дистанционная лучевая терапия относится к доставке излучения к пациенту с устройством, расположенным за пределами расстояния пациента. Это наиболее распространенный метод для доставки терапевтических излучения. Два типа внешней лучевой обычно используются: фотоны и электроны. Различных радиоактивных материалов, теоретически может быть использован для внешнего фотонного пучка излучения. На практике только кобальт-60 обеспечивает пучка фотонов высокой энергии достаточно, чтобы быть клинически полезным. Линейные ускорители (ЛУ), также могут генерировать терапевтического пучка электронов. Удаление вольфрамовой мишени с пути электронного пучка делает это. Радиоактивные изотопы могут испускать электроны. Тем не менее, свою энергию, как правило, слишком малы, и, следовательно, их глубина проникновения ограничивается быть полезным в управлении рака молочной железы. Меняя энергию пучка фотонов или электронов, можно варьировать глубину проникновения этих лучей. Низкоэнергетические фотоны, например, излучаемый брахитерапии источников (например, Ir192) не проникают глубоко. Большинство пациентов, получавших РТ нетронутыми молочной железы или грудной стенки относятся с тангенциальным фотонных полей для ограничения воздействия на основные легкие и сердце. "Клинья", которые являются клиновидные кусочки металла, которые обычно используются для ослабления пучка больше в некоторых областях, чем другие, так, чтобы скомпенсировать с изменением наклона и толщины стенки груди и грудной клетки и тем самым сделать распределение дозы облучения более равномерным. Прежде чем сделать РТ, пациенты проходят лечение планирования на тренажере. Тренажер имеет ту же геометрию, как лечение машины, но предоставляет диагностические рентгеноскопии качества. Это облегчает итеративный процесс поле дизайна. В последнее время методы моделирования КТ были разработаны, которые позволяют внутренней анатомической информации, которая будет включена в "трехмерном" Процесс планирования лечения. Существует немало пациента к пациенту изменение нормальной анатомии, что может привести к чрезмерному лечению критических нормальных тканей и / или недостаточное лечение тканях-мишенях при планировании основан на поверхности анатомии, как это делается с помощью традиционных рентгеноскопии тренажеров. При использовании традиционных методов РТ, дозу контралатеральной груди минимальна (2) . В США и большинстве стран Европы, всей грудью грудной стенки получает дозу от 46 до 50 Гр поставляется в 25 до 28 индивидуальных сессий, что дает одну фракцию день, 5 дней в неделю в дозе от 1,8 до 2,0 Гр в долю . Это «затяжных» фракционирования графика, кажется, уменьшает риск поздних нормальные реакции ткани. Некоторые центры выступают короткие схемы лечения с более высокой суточной дозы на фракции и снизить совокупную дозу радиации. После люмпэктомии дополнительные 10 до 15 Гр "повысить дозу" часто доставляется к опухоли регионе постели, потому что большинство неудач в этой области. Это обычно делается с внешним полем электрона.

Терапия в опухоль-кровать в одиночку: Существует растущий интерес к использованию брахитерапии в одиночку люмпэктомии сайте, без цельного груди дистанционной лучевой облучения, а окончательное лечение для инвазивной и неинвазивной карциномы. Такие локализованные терапии может также поставляться с целенаправленным внешним пучком электронов или фотонов техники. Обоснование этого подхода заключается в том, что большинство местных рецидивов находятся в непосредственной близости индекса поражения. РТ иссечение полости, при этом несколько сантиметров окружающей нормальной ткани молочной железы, поэтому в принципе обеспечить высокий уровень контроля опухоли. Этот подход, однако, не адрес микроскопических мультифокальной болезни и является технически сложной задачей. Полезность такого подхода поэтому не ясна, поскольку все-грудь РТ остается полезным даже после quandrantectomy (2) .

Интраоперационная лучевая терапия: Приборы были разработаны, чтобы позволить локализованные облучение ложа опухоли, сразу после иссечения. Такие "интраоперационной РТ" можно сделать с помощью либо низкоэнергетических фотонов или электронов. Исследование с использованием миниатюрных источников излучения, которые могут быть введены в люмпэктомии полости проводится в Англии (2) .

Интенсивность модуляцией лучевой терапии: традиционные RT использует лечения поля, которые поддерживают довольно равномерной интенсивности излучения, доза в двух измерениях перпендикулярно к направлению пучка. Новые аппаратные и программные позволяют излучения онколог регулировать двумерной интенсивности пучка излучения, что позволяет дозу быть сделано намеренно неравномерно. Такие "интенсивность-модулированных лучевой терапии" (IMRT) может привести к лучшему конформации терапевтической дозы в тканях-мишенях. Это может позволить увеличить щадящий нормальных тканей и усиление контроля дозы доставки к цели тканях, тем самым улучшая терапевтическое отношение РТ.

Склонный позиционирования и респираторных Память: Пациенты, проходящие РТ для рака молочной железы, как правило, рассматриваются в положении лежа. Доставка внешних РТ пациента в положении лежа может улучшить терапевтические отношения путем перемещения большинства грудь от основной нормальных тканей. Тем не менее, сопоставление таких полей грудь полей, необходимых для лечения примыкающих надключичных и подмышечных областей может быть сложной задачей. Обычные РТ поступает практически непрерывно в течение всего дыхательного цикла. Можно ворота терапии, такие, что машина "на" только в течение части цикла, например, во время глубокого вдоха. Такой подход может уменьшить количество легких и сердца при лечении поля без ущерба для лечения тканей-мишеней (3) .

Лучевая терапия без хирургии: Пациенты с местно-распространенным раком молочной железы (LABCs) рассматриваются только с дистанционной лучевой терапии методами (с или без системной терапии) у опорно-регионального недостаточности (ДСП) из расчета 30% или более. ФПС ставкам от 10% до 20% были достигнуты при использовании высоких доз интерстициальной имплантации (от 20 до 30 Гр), а повышение лечения после дистанционной лучевой терапии (от 45 до 50 Гр на груди и регионарных лимфатических узлов). Потому что очень большие дозы облучения должны быть предоставлены, такое лечение может привести к 10% до 20% ставка умеренных и тяжелых осложнений (4) . Один из подходов, который был особенно популярен во Франции, для лечения пациентов, у которых есть полная (или почти полного) клинический ответ на терапию с неоадъювантной лучевой терапии в одиночку, не хирургия груди любого рода не выполняется. Тарифы на местные управления среди тщательно отобранных пациентов были отличными в некоторых сериях. Одна из трудностей в отборе пациентов для такого подхода является ограниченная надежность клинического и маммографического обследования в выявлении остаточной болезни или оценки его объема и степени после неоадъювантной терапии. Малый исследования показали, что магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет высокую точность в этом отношении. Оба мастэктомии (с немедленной реконструкции, если пациент этого желает) и лучевой терапии, как правило, необходимых для достижения оптимального опорно-регионального контроля у пациентов с LABC. Пока еще неизвестно, будет ли выбранный пациентов, перенесших мастэктомию, после химиотерапии неоадъювантной такой низкий риск ФПС, что после мастэктомии лучевая терапия (PMRT) может быть опущен. Таким образом, представляется разумным в настоящее время использовать PMRT регулярно, даже для пациентов с патологическими полный ответ. Лишь небольшая часть пациентов с LABC являются кандидатами на груди с сохранением лечения после неоадъювантной терапии. Неизвестно, является ли таким больным бы высший результат, если лечить, а не с мастэктомии. Тем не менее, кажется разумным предложить грудное сохранения лечения тщательно отобранных пациентов. Результаты с подхода, вероятно, будут лучше иссечение опухоли, чем при лучевой терапии используется самостоятельно.

Лучевая терапия и раком протоков на месте: обоснование для лечения пациентов с раком протоков на месте (DCIS) с лучевой терапией (ЛТ) после консервативной хирургии (CS) является то, что РТ может существенно снизить частоту рецидивов. Эффективность такого лечения было затруднено до недавнего времени ограниченное имеющихся знаний о естественной истории болезни факторов коррелируют с увеличением доли опухолевого контроля. От конкретных причин выживаемости достигнуто с CS и РТ, как сообщается, составит 95% до 100% (4) . Это говорит о том, что долгосрочную эффективность этого лечения подход похож на мастэктомию. Несколько ретроспективных исследований и трех перспективных рандомизированных исследований четко определены долгосрочной эффективности и роли КС и РТ в лечении пациентов с DCIS. Данные из различных учреждений, занимающихся поддержкой значение тщательной маммографического / патологические корреляции и необходимость пристального внимания к достаточности иссечения в производстве оптимальные долговременные результаты, особенно для молодых пациентов (4) . Идентификация клинических, патологических и лечения связанных факторов, связанных с большим риском местных рецидивов помогли определить подгруппы пациентов, для которых CS и РТ могут быть менее подходящими, чем мастэктомия. Текущие цели исследования включают в себя создание которых пациенты не нуждаются в РТ после CS и роли тамоксифена.

Лучевая терапия и региональных центров: пациенты с патологически посторонним подмышечные узлы следующих технически адекватных подмышечных хирургии с низким риском неудачи региональных узловых и не должны получать конкретные узловые облучения. Надключичные облучение должно быть уделено всем пациентам с четырьмя или более положительными подмышечные лимфатические узлы, учитывая существенный риск неудачи в этой области и трудности в контролировании таких рецидивов (5) . Тем не менее, есть существенные разногласия о том, надключичные облучения следует использовать регулярно для пациентов, от одного до трех положительных подмышечные узлы. Существует нет единого мнения о значении профилактических внутренней грудной облучения узловых для пациентов с положительными подмышечные узлы. Лучевая терапия является эффективным в предотвращении повторения подмышечных у пациентов с клинически посторонним узлов. Таким образом, облучение подмышечной разумной альтернативы рассечение для таких пациентов. Скорость серьезных осложнений в результате текущей дозы и методы подмышечные, надключичные и внутренних грудных облучения узловых низкая.

Адъювантной системной Условия

Рак молочной железы является примером болезни, которая в значительной степени выиграли от кумулятивного эффекта малых постепенных улучшений с привлечением всех доступных терапевтических методик, которые могут помочь объяснить, в последнее время наблюдается снижение смертности от рака груди в некоторых странах. В последнее время больше внимания уделяется роли мета-анализов. Хотя оба рандомизированных клинических исследований и мета-анализы являются важными инструментами для минимизации последствий смещения на наблюдаемые результаты, даже последний может также зависеть от "игры случая". Эти важные события заставили врачей заботы о больных раком молочной железы, чтобы приобрести знание важно биостатистики и методологии принципов. Адъювантная системная терапия включает эндокринной манипуляции, химиотерапия или обоих.

Кто не должен получать адъювантной системной терапии?

Решение о том, чтобы предложить каждой конкретной женщины адъювантной системной терапии должна уравновешивать ее риск рецидива, возможно абсолютное благо терапии и важность других сопутствующих заболеваний, которые могут ограничить ее выживания или поставить ее на повышенный риск развития побочных эффектов, связанных с лечение. Традиционно, у женщин с ранними стадиями рака молочной железы с умеренным или высоким риском рецидива были предложены адъювантной системной терапии. Опухоли из более чем 50% всех женщин с диагнозом рака молочной железы будет выражать рецептора эстрогена (ER) и прогестерона (PR). Хотя длинный по продолжительности лечения тамоксифеном или другие виды лечения, которые снижают содержание эстрогена на клетки опухоли, как правило, хорошо переносится и практически каждая женщина с гормональными рецепторами-позитивных инвазивного рака молочной железы выиграют от такого лечения, если противопоказаний не существует. Хотя риск химиотерапии связанных угрожающих жизни событий мало, Есть много известных и, возможно, неизвестные краткосрочные и долгосрочные риски химиотерапии. На основе обычных прогностических факторов, химиотерапии, рекомендуется для большинства женщин с узлом-негативный рак молочной железы которых размер опухоли не менее 2 см. Женщины с этапе я раком молочной железы имеют улучшенный прогноз общего, однако до 20% может пострадать рецидива. Таким образом другие прогностические факторы необходимо учитывать при лечении факторов этой ранней стадии.

Предоперационная системная терапия

Химиотерапия у женщин с ранними стадиями рака молочной железы традиционно назначается после окончательного хирургии молочной железы. На основании патологических результатов на время операции (например, размер опухоли, узловой участия, другие характеристики, такие как класс и рецепторного статуса), врачи могут оценить риск рецидива и предоставить рекомендации по лечению пациента. Первичная химиотерапия (также обозначенные предоперационной химиотерапии или химиотерапии) традиционно были зарезервированы для женщин с местно-распространенным раком молочной железы, чтобы повысить вероятность отрицательного хирургического края или даже сохранение груди (5) . Исследования первичных администрации химиотерапии в местно-распространенным раком молочной железы настройка показали, что этот метод лечения может предоставить другие льготы. Администрация первичной химиотерапии повышает вероятность сохранения груди. Ответ на первичную химиотерапию можно соотнести с долгосрочными результатами, такими как болезнь, свободной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ). Рано искоренение микро-метастазы могут привести к улучшению DFS и ОС либо за счет уменьшения возможности столкновения лекарственной устойчивости, либо путем менее благоприятный кинетики роста. У некоторых есть опасения, что администрация первичной терапии может быть связан с потерей стандартных прогностических факторов, таких как размер опухоли или узловые участия, которые обычно используются для руководства рекомендации по лечению.

Эндокринная терапия

Первичная терапия может включать также эндокринных препаратов. На протяжении десятилетий первичной терапии тамоксифеном был использован для пожилых женщин с неоперабельной рецептор-позитивных опухолей. Эндокринная терапия предлагает аналогичное сокращение в годовом шансы рецидива и смерти независимо от возраста, менопаузы статуса, размера опухоли или статуса лимфатических узлов и должна быть предоставлена ​​возможность практически всем больным с эндокринной аспекты инвазивных заболеваний. Национальные институты здоровья (NIH) Согласительная комиссия сделала следующие рекомендации в отношении гормональной терапии (6) :

  1. Решение рекомендовать адъювантной гормональной терапии должен основываться на наличие рецепторов эстрогена (ER) или рецепторов прогестерона (PR), как оценивать с иммуно-гистохимические окраски, а при недостаточной опухоль доступна для тестирования, статус гормональных рецепторов должна считаться положительным результатом , особенно в период после менопаузы женщины.
  2. Экспрессии гена HER2/neu не должны влиять на решение рекомендовать гормональную терапию.
  3. Тамоксифен администрация не рекомендуется для женщин с ER-и PR-отрицательных инвазивного рака молочной железы.
  4. Пять лет адъювантной терапии тамоксифеном следует рекомендовать для всех женщин с гормональными рецепторами-позитивных опухолей, независимо от возраста, менопаузы статус, статус подмышечных лимфатических узлов, размер опухоли, или использование адъювантной химиотерапии; возможных исключений относятся женщины с узлом-негативных опухолей меньше, чем 10 мм, которые хотят избежать побочных эффектов тамоксифена.
  5. Абляции яичников или подавление может считаться альтернативой химиотерапии в пременопаузе.

Консенсус Группа также подчеркнула, что для большинства женщин польза от тамоксифена намного перевешивает любые риски, такие как рак эндометрия и венозной тромбоэмболии, и что ни трансвагинальное УЗИ, ни биопсия эндометрия обозначается как скрининг-тест для рака эндометрия у бессимптомных женщин, принимавших тамоксифен. Многое еще предстоит узнать о оптимального использования эндокринных препаратов, таких как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs) и ингибиторы ароматазы (AI) в лечении и профилактике рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими агентами. Biophosphonates снизить риск костных осложнений у пациентов с метастатической болезнью. Наконец, не следует забывать, что все большее число больных раком молочной железы в адъювантной терапии доживут до болезни или наслаждаться долго безрецидивной выживаемости (БРВ). Поэтому дальнейшие усилия должны быть направлены для дальнейшего понимания потенциальных долгосрочных эффектов адъювантной системной терапии и разработать стратегии, чтобы минимизировать риск развития осложнений, которые могут негативно повлиять на качество жизни этих пациентов и свести на нет выгоды, накопленный в ходе использования адъювантной терапии.

Современные методы терапии эндокринной рака молочной железы

Антиэстрогены Тамоксифен

Это наиболее широко используемый эндокринной терапии для лечения рака молочной железы. Продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ее для лечения метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе, эстроген-рецептор-позитивным; метастатического рака молочной железы у женщин в пременопаузе, и эстроген-рецептор-положительного метастатического рака у мужчин. Тамоксифен также был утвержден в качестве адъювантной терапии, либо самостоятельно, либо после химиотерапии, на ранней стадии, гормональных рецепторов-положительным раком молочной железы в пременопаузе и постменопаузе. Тамоксифен является первым препаратом, одобренным в качестве химиопрофилактики агента для женщин с высоким риском развития рака молочной железы. Противоопухолевый эффект тамоксифена опосредовано в основном через эстроген-рецептор, хотя другие возможные механизмы действия могут внести свой вклад. Эстроген проблематику транскрибирует ген, а затем переведен на белки, которые участвуют в любом роста ответы или дифференциация ответов (7) . 20 мг / сут дозы тамоксифена, как правило, рассматривается как оптимальная доза в развитых, адъювантной и профилактики настройки. Последние данные свидетельствуют о правдоподобности снижения дозы при сохранении биологической деятельности и минимизации токсичность, связанная с тамоксифена.

Тамоксифен очень хорошо переносится препарат, и лишь в редких случаях ей придется быть прекращено из-за токсичности. Наиболее распространенный побочный эффект горячих вспышек, которые хорошо переносится большинством пациентов. Другие побочные эффекты: тошнота, рвота, увеличение массы тела, и вагинальные кровотечения или выделения. Иногда больные жалуются на неспецифические симптомы неврологических, тромбоэмболических болезней, а также визуальные помехи, вызванные неврит зрительного нерва, ретинопатии и отека макулы. Редко у пациентов с метастатической болезни костей докладе увеличение боли в костях (опухоль вспышки), с или без гиперкальциемии в пределах от 1 до 2 недель после начала терапии тамоксифеном. Это явление, как полагают, связана с мягким эстрогенный эффект тамоксифена, и это следует относиться с поддерживающими мерами, включая анальгетики и, возможно, низкие дозы преднизолона. Эти симптомы обычно рассеиваются в течение нескольких недель, так что тамоксифен не должно быть прекращено.

Снижение риска развития рака молочной железы рецидивов после окончания лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузе, у женщин в постменопаузе с гормонально-чувствительного рака молочной железы ранней стадии, риск рецидива сохраняется и после 5 лет лечения тамоксифена. Потому что тамоксифен не назначают для адъювантной терапии за 5 лет, потребность в другом терапии в расширенные настройки адъювантной снизить риск повторения конца ясна. Национальным институтом рака Канады Клинические испытания Группа MA-17 и Национального хирургического адъювантного груди и кишечника Project (NSABP) B-33 исследование показало, что расширенные адъювантной терапии с ингибитором ароматазы (AI) (например, летрозол, экземестан, или анастрозол) оказана дополнительная выгода у женщин в постменопаузе с гормональными рецепторами-положительным раком молочной железы (8) . MA-17 испытание было неслепая на первого промежуточного анализа (средний период наблюдения, 2,4 года) из-за значительного снижения относительного риска рецидива (р <0,001). После публикации в конечном счете, несколько других MA-17 суд анализирует и postblinding анализа были также проведены. Последние данные о NSABP B-33 суд, который исследовал экземестан в расширенной настройки адъювант, и австрийские молочной железы и колоректального рака исследовательской группы (ABCSG) испытание 6а, в котором оценивались анастрозол в расширенной настройки адъювантной, также не поступало. Текущие данные подтверждают использование летрозола и, возможно, экземестан в расширенной настройки адъювант, в то время как данные о анастрозол появляются. По результатам этого обзора, начало летрозол лечения после длительного перерыва после завершения 5 лет приема тамоксифена может быть полезным (8) .

У женщин с раком протоков на месте (DCIS), получавших полное локальное удаление, лучевая терапия снижает примерно на 60% до 70% новых событий груди ипсилатерального инвазивных и DCIS природы в сравнении с отсутствием лучевой терапии. Кроме того, в отличие от первоначальных выводов, тамоксифен снижает на 30%, частота всех новых событий груди, а также периодически ипсилатерального DCIS, а также снижает контралатеральной опухоли примерно на 55%. Выводам пришли из обновленного анализа представления долгосрочных результатов Великобритания / ANZ (Великобритания, Австралия и Новая Зеландия) DCIS суда (20) . Хотя эффект лучевой терапии была одинаковой в этом исследовании, является ли женщины получали тамоксифен, эффект тамоксифена появились только у женщин, не получавших лучевую терапию.

Торемифен

Торемифен (Fareston) или хлор-тамоксифен одобрен FDA для лечения метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Хотя торемифен экспонатов антиэстрогенной воздействие на слизистую оболочку влагалища эстроген-загрунтовать женщин, это не имеет никакого эффекта в блокировании краткосрочного действия эстрогенов в матке. Торемифен и тамоксифена производить тот же эстроген-подобных эффектов на гистологии эндометрия в постменопаузе, однако нет надежных долгосрочных последующие данные о заболеваемости раком эндометрия во время лечения торемифен. Частота ответа, медиана времени до прогрессирования заболевания, общей выживаемости и токсичности были похожи между пациентами, получавшими двух препаратов.

Другие Тамоксифен-подобные Антиэстрогены

Оба дролоксифен и idoxifene отличаются скромно по своей структуре от тамоксифена. Оба препарата оказались перспективными в лабораторных экспериментах и ​​небольшие клинические испытания оценки их активности у пациентов с метастатическим раком молочной железы (частота ответа 30%). Другой препарат в начале развития lasofoxifene, производная тетрагидронафталина. Эксперименты на животных показывают, что lasofoxifene поддерживает плотность костной ткани и, что развитие может быть ориентирована на профилактику остеопороза и химиопрофилактики.

Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs)

Новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERMs) в развитии видимому, обладают мощным антиэстрогенной эффекты в груди и матки, сохраняя эффект агонистов в кости. Наиболее изученными агента в этой группе ралоксифена (Эвиста).

Ралоксифен

Ралоксифен (Эвиста) является антиэстроген в незрелых скорость матки теста весом, но имеет мало действия агонистов на матке при приеме внутрь в одиночку. Ралоксифен поддерживает плотность костной ткани и ведет к снижению циркулирующего холестерина. Существует никаких доказательств, что ралоксифен приводит к образованию аддуктов ДНК или побуждает гепато-канцерогенеза. Препарат был впоследствии разработан и утвержден FDA для лечения остеопороза (9) . Несколько Итоги Ралоксифен оценки (MORE) предварительных данных рандомизированных показало, что существует 70%-ное снижение заболеваемости раком молочной железы в ралоксифен пациентов, по сравнению с теми, получавших плацебо в течение 2 лет и 54%-ное снижение в 3-х лет (14) . Скорость реакции в эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, тем лучше. Дополнительная суда (9) исследовали влияние SERM ралоксифена у женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом. Пациенты были рандомизированы в группы ралоксифена 60 мг или 120 мг, либо плацебо. Первичной конечной точкой была частота переломов костей и вторичными конечными точками были заболеваемости раком молочной железы и заболеваний сердца. Значительное снижение переломов костей привело к FDA одобрение ралоксифен для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Продолжая результатов, касающихся Эвиста (CORE) исследования (10) было расширение дальнейшего изучения. Все пациенты в CORE, которые ранее получали ралоксифен были назначены ралоксифен 60 мг и плацебо продолжали плацебо. Пациенты были оценены после получения ралоксифен в течение 8 лет. Долгосрочные ралоксифен лечения снижение риска для общей рака молочной железы, инвазивного рака, и ER-положительного рака молочной железы. Важно отметить, что этот агент только рекомендованные для женщин с остеопорозом, и там было минимальным исследования у женщин в пременопаузе.

Изучение тамоксифен и ралоксифен (СТАР) судебный процесс был предназначен для определения относительной безопасности и эффективности тамоксифена и ралоксифена качестве профилактического средства для рака молочной железы (11) . В этом исследовании 19 747 женщин в постменопаузе с риском Гейл> 1,7 были рандомизированы в устной тамоксифен 20 мг или 60 мг ралоксифена в течение 5 лет (11) . Ралоксифен оказался столь эффективным, как тамоксифен в снижении заболеваемости инвазивным раком молочной железы и показал улучшенный профиль безопасности. Тем не менее, скорость неинвазивного рака молочной железы (раком протоков на месте, очаговая рак на месте) был меньше в группе тамоксифена, едва отсутствие статистически значение. Ралоксифен был также связан со значительным снижением риска гиперплазии матки, гистерэктомия хирургии и хирургии катаракты в течение периода наблюдения.

Arzoxifene (LY353381)

Arzoxifene является бензотиофена аналоговый, что является более мощным ингибитором, чем тамоксифен или ралоксифен в в пробирке и в естественных условиях модели рака молочной железы (12) . Доклинические исследования также подтверждают, что arzoxifene имеет большую активность агонистов на кости и метаболизм холестерина по сравнению с ралоксифена и судя по всему, дополнительным преимуществом отсутствие эстрогена, как воздействие на ткани матки. Текущих рандомизированных фазе 3 испытания сравнивает arzoxifene (20 мг / сут) с тамоксифеном в качестве первой линии терапии гормон-чувствительным, метастатическим раком молочной железы.

Лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона (ЛГРГ) агонисты

Первичной эффективности лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона (ЛГРГ) агонистов для лечения рака молочной железы является производство химической кастрации обратимым. Природные ЛГРГ является декапептид с коротким биологическим периодом полураспада, который выделяется в пульсирующей моды из гипоталамуса в портальную циркуляцию. ЛГРГ причины секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза, который в свою очередь стимулирует яичники синтезируют и секретируют эстрогены. Из многих агонистов ЛГРГ, которые были синтезированы, бусерелин, лейпролида (Lupron) и гозерелин (Zolodex) были наиболее широко изучены в клинических испытаниях. Все эти препараты можно вводить в подготовке подкожный, но и бусерелин лейпролида доступны в депо подготовки требующих единый ежемесячный или каждые-3-месяца внутримышечных инъекций. Гозерелин утвержден FDA для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе. Другие стратегии лечения пытались обеспечить максимальную блокировка эстрогена, сочетая применение тамоксифена и агонистов ЛГРГ.

Аддитивные Гормональная терапия

За исключением прогестинов, другие методы лечения гормоном добавка редко используются в современной практике, в первую очередь потому, что другие формы эндокринной терапии являются более эффективными, и связаны с меньшим количеством побочных эффектов.

Прогестины

Мегестрол ацетат (Megace) и medroxyprogestrone ацетата прогестинов наиболее широко используется для лечения распространенного рака молочной железы. Они связаны с ответов, аналогичные других гормональных методов лечения. Прогестины есть несколько механизмов действия, которые могут объяснить наблюдаемый эффект противоопухолевых у больных раком молочной железы. Лечение прогестины подавляют экспрессию ER (и PR), что потенциально делает клетка менее чувствительны к воздействию эстрогена. Megace является пероральный активный прогестерона производную лучше желудочно-кишечного всасывания и биодоступность, чем medroxyprogestrone ацетат. Стандартная доза мегестрол ацетат (160 мг / сут) перорально результатов в крови от 5 до 10 раз выше, чем те, которые обнаружены у пациентов, получавших 1000 мг устных ацетат medroxyprogestrone.

Эстрогены

Лечение высокими дозами эстрогенов, такие как диэтилстильбэстрола (DES) и этинилэстрадиол эффективен в качестве терапии распространенного рака молочной железы и паллиативной помощи. Механизм действия противоопухолевого эффекта эстрогена, неизвестно. Высокие дозы DES (15 мг / сут) дает положительный эффект у пациентов с эстроген-рецептор (ЭР)-положительным раком молочной железы, возможно, вниз-регулирующей ER и тем самым уменьшая влияние эстрогена. Высокие дозы эстрогена терапии связана с токсичностью, в том числе вагинальные кровотечения, болезненность молочных желез, холестатическая желтуха, тошнота, рвота и депрессия. Лечение эстрогенами сопровождается вспышкой примерно у 10% пациентов и вывода ответа после последующего рецидива примерно у 5% больных.

Андрогены

Андрогенные агентов, таких как тестостерон, флюоксиместерон, тестолактон и caluserone были использованы для лечения женщин в постменопаузе с гормонально аспекты рака молочной железы. Пациенты с ER-позитивными опухолями груди лучше реагируют, чем те, с ER-негативных опухолей. Механизм действия андрогенов неизвестно, но, вероятно, включает в себя блокировку стимулирующее действие эстрогенов. С высокой заболеваемостью андрогенных побочных эффектов (например, гирсутизм, облысение по мужскому типу, угри, задержка жидкости) делает эти соединения второго ряда агентов в лечении рака молочной железы. Кроме того, опухоль может вспыхнуть и гиперкальциемия встречается чаще с андрогенами, чем при других гормональных препаратов. Даназол является слабым андрогенным, которое связано с более умеренными побочными эффектами по сравнению с другими андрогенов.

Ингибиторы ароматазы (AI)

Использование новейшего поколения селективных ИА существенно повлияла эндокринной варианты лечения менопаузы пациентов с гормональными рецепторами-положительным раком молочной железы. В отличие от своих предшественников, новое поколение ИА являются более сильными и имеют гораздо меньше побочных эффектов из-за их селективность фермента ароматазы без значительных возмущающих альдостерона или пути синтеза кортизола. Наиболее широко используемые ИИ: анастрозол, летрозол и экземестан. Одним из важных преимуществ нового поколения ИИ, по сравнению со старыми неселективным ИИ, такие как амино-Глутетимид, является их селективность фермента ароматазы без значительного возмущающего альдостерона или кортизола пути. ИП также целевые ER. Клинические испытания показали, что ИИ превосходил тамоксифен для лечения метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе, для адъювантной рак молочной железы, а также для профилактики рака второй. Примечательно, что ИИ не увеличивают риск тромбоэмболических заболеваний, но может увеличить риск остеопороза (13) .

Гормональная терапия раннего рака молочной железы

Установить клиническую и экономическую эффективность ингибиторов ароматазы (AI) анастрозол, летрозол и экземестан по сравнению с тамоксифеном в качестве адъювантной терапии ранних рецептора эстрогена-положительным раком молочной железы у женщин в постменопаузе этот мета-анализ трех испытаний (15) обнаружили значительное Разница в показателях общей выживаемости при незапланированных анастрозол переключения стратегии по сравнению с тамоксифеном 5 лет. Значительные улучшения в показателях общей выживаемости еще не продемонстрирована в других стратегий. По сравнению с 5 лет тамоксифен, выживаемость без признаков заболевания (рецидив заболевания или смерти от любой причины) была значительно улучшена в первичной адъювантной с анастрозола и летрозола, и с экземестан переключения стратегии. Другие испытания не сообщили такого исхода. Рак молочной железы рецидива (цензуры смерть как событие) был значительно улучшен с первичной адъювантной анастрозола и летрозола, анастрозола переключения, расширенный адъювантной анастрозол или летрозол. ИА и тамоксифена имеют различные побочные эффекты профилей, с тамоксифеном ответственность за небольшим, но статистически значимое увеличение рака эндометрия и, иногда, тромбоэмболии и инсульта. ИА показывают тенденцию к увеличению остеопороза, статистическая значимость которого возрастает с последующей времени. Отсутствие приема тамоксифена также увеличивает риск гиперхолестеринемии и сердечных событий у женщин в постменопаузе. Существовал никаких существенных различий в общей связанное со здоровьем качество жизни между стандартным лечением и первичной адъювантной либо анастрозол и расширенной адъювантной летрозол стратегий. Экономическая эффективность результатов для ИП по сравнению с тамоксифеном в первичной адъювантной по оценкам, составляет от 21 000 фунтов и 32000 фунтов на качество жизни с поправкой на год (QALY) на основе анализа более 35 лет. Существует в настоящее время нет доказательств для суда экземестан в этой ситуации. Экономической эффективности результатов анастрозол и экземестан, по сравнению с тамоксифеном в незапланированных настройка переключения, оцениваются в 23 200 фунтов и 19200 фунтов на QALY, соответственно, на основе анализа более 35 лет. Существует в настоящее время нет доказательств для суда летрозола в этой ситуации. В расширенной настройки адъювант, стоимость QALY для летрозола по сравнению с плацебо, оценивается в 9800 фунтов, на основе анализа более 35 лет. Все эти результаты считаются консервативными. В рамках базового сценария предполагается, что выгоды от ИП за тамоксифен или плацебо видели в течение периода терапии постепенно утрачиваются в течение следующих 10 лет. Альтернативный сценарий, "преимущества поддерживаются» сценарий, тестируется в анализ чувствительности. При этом предполагается, что после периода лечения ежегодный темп рецидивов в обеих группах одинаково. Это снижает рентабельность отношения более чем на 50%, примерно до 10000-12000 фунтов, 5000 фунтов и 3000 фунтов в первичной адъювантной, незапланированные переключения и расширенные настройки адъювантной соответственно. Ограниченные данные на сегодняшний день льготы после терапии периода, свидетельствует о том, что "преимущества поддерживаются» сценарий может быть реалистами. Результаты экономического анализа в промышленности представления, как правило, ниже, чем результаты от модели авторов и близки или ниже 12 000 фунтов во всех трех параметров. Анализ авторов обычно производят оценку снизу QALY усиления для ингибиторов ароматазы, в связи с более консервативным предположением относительно льгот, наряду с различиями в утилиту значения, используемые в анализе их.

На основе текущих данных и в пределах своих лицензированных показаний, ИИ может считаться клинически эффективным по сравнению со стандартным лечением тамоксифеном. Однако, их долгосрочные последствия, с точки зрения пользы и вреда, остаются неясными. Под консервативной предположение, что выгоды, получаемые от ИП в период лечения постепенно утрачиваются в течение следующих 10 лет, стоимость QALY для ИП по сравнению с тамоксифеном по оценкам, составляет от 21 000 фунтов и 32000 фунтов в первичной адъювантной и около 20 тысяч фунтов в незапланированных переключателем. Стоимость QALY для ИП по сравнению с плацебо в расширенной настройки адъювантной, по оценкам, около 10.000 фунтов. Под менее консервативным предположением, что уровень рецидива являются одинаковыми в обеих группах после терапии период завершится, дополнительные затраты-эффективность соотношения, как правило, не менее 50% ниже, предполагая, что ИИ, вероятно, будут считаться рентабельными во всех трех настройки. Понимание длительном лечении воздействие на экономическую эффективность, однако, неполным. Данные о влиянии ИИ на выживание ждут от большинства исследований, чтобы подтвердить или не видели преимуществ в выживаемости без признаков заболевания и рецидивов, пересчитываются в общей выживаемости в среднесрочной и долгосрочной перспективе.

Тамоксифен, препарат, используемый при лечении рака молочной железы, часто вызывает симптомы менопаузы. Некоторые лекарства и природных добавок, которые принимаются или предписанные для облегчения тамоксифен-индуцированного приливов и депрессивных состояний у женщин с раком молочной железы взаимодействовать с тамоксифеном. Эта статья (17) отзывы потенциально проблемных взаимодействий и предлагает рекомендации по лечению. Венлафаксин эффективен для лечения приливов и депрессии и безопасными в использовании в сочетании с тамоксифена. Габапентин также эффективны в лечении тамоксифен-индуцированного приливы и, так как он не взаимодействует с системой цитохрома Р450, скорее всего, безопасны для использования у пациентов, использующих тамоксифен. Desvenlafaxine и прегабалина может быть альтернативы венлафаксин и габапентин, соответственно, хотя desvenlafaxine до сих пор не изучен в этой группе населения. Пароксетин, флуоксетин и бупропион сильные ингибиторы CYP2D6 которых следует избегать при пользователи тамоксифена. Флувоксамин и нефазодон и ингибируют CYP3A, которые потенциально могут влиять на метаболизм тамоксифена. Клонидин может быть альтернативой агента, но могут быть носителями серьезных побочных эффектов. Свидетельство лекарственных средств для лечения тамоксифен-индуцированного приливы сомнительны в лучшем случае (17) . Клиницисты должны оставаться осторожны при использовании сильными ингибиторами и / или индукторы цитохрома 2D6 и 3А4 одновременно с тамоксифена. Использование природных менопаузы добавки и диеты, богатые изофлавоны не следует поощрять в тамоксифена пользователей, пока больше данных доступно. Существуют, однако, безопасных методов лечения приливы и депрессии у тамоксифена пользователей.

Обзор Сопротивление системной терапии у пациентов с раком молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака и второй ведущей причиной смерти от рака у американских женщин. В 2002 году 209995 новых случаев рака молочной железы были зарегистрированы, и 42913 пациентов умерли от него. Через 5 лет, годовой показатель распространенности рака молочной железы достигает 968731 случаев в Соединенных Штатах (16) . Во всем мире проблема является столь же существенным, как рак молочной железы является наиболее частым после рака немеланомный рак кожи, с более чем 1 миллиона новых случаев в 2002 году и ожидается ежегодная распространенность более 4,4 миллионов в 5 лет. Лечение рака молочной железы в настоящее время требует совместных усилий многопрофильной команды. Несмотря на успехи в ранней диагностике и понимание молекулярных основ биологии рака груди, около 30% пациентов с ранними стадиями рака груди рецидива заболевания. Чтобы предложить более эффективные и менее токсичные лечения, выбора терапии требует учета пациентов и клинические и молекулярные характеристики опухоли. Системное лечение рака молочной железы включает в себя цитотоксический, гормональных и иммунотерапевтическим агентов. Эти препараты используются в адъювантной, неоадъювантной и метастатическим настройки. В общем, системные агенты активны в начале терапии в 90% случаев первичного рака молочной железы и 50% метастазов. Однако, после переменной период времени, прогрессии происходит. В тот момент, устойчивость к терапии является не только общей, но ожидается. В этом обзоре (12) общие механизмы лекарственной устойчивости, в том числе множественной лекарственной устойчивостью Р-гликопротеин и лекарственной семьи белка сопротивления в связи с конкретным агентам и их метаболизма, возникновение опухолей огнеупорных связано с несколькими механизмами сопротивления и сопротивления факторы уникальны для хоста -опухоли лекарственных взаимодействий обсуждается. Альтернативы для лечения постоянно расширяется. С использованием новой эффективной химиотерапии, гормональной терапии, и биологических агентов и с информацией о более эффективных путей интеграции системной терапии, хирургии и лучевой терапии, разработка соответствующего плана лечения становится все более сложным. Разработка такого плана должна быть основана на знаниях о преимуществах и возможных острых и поздних токсических эффектов каждой из схем терапии. Несмотря на успехи в ранней диагностике и понимание молекулярных основ биологии рака груди, примерно 30% всех пациентов с ранними стадиями рака молочной железы будет иметь рецидивирующее заболевание, которое метастатическим в большинстве случаев.

Ставки местных и системных повторения изменяются в разных сериях, но в общем, далеких рецидивов являются доминирующими, укрепление гипотезу, что рак молочной железы является системным заболеванием, от представления. С другой стороны, местный рецидив может быть сигналом заднего системного рецидива у значительного числа пациентов в течение от 2 до 5 лет после завершения лечения. Чтобы предложить лучшее обращение с повышенной эффективностью и низкой токсичностью, при выборе терапии на основе пациента и клинические и молекулярные характеристики опухоли необходимо. Рассмотрение этих факторов должно быть включено в клиническую практику после проведения соответствующих проверочных исследований проводится, чтобы избежать смешанные результаты, делая их истинные прогностические и прогностических факторов. Прогностическим фактором является измеримой клинических или биологическая характеристика связана с безрецидивной или общей выживаемости в период отсутствия комплексной терапии, в то время как прогностическим фактором является любая измеримая характеристика связана с ответом или отсутствие ответа на специфическое лечение. Основными прогностическими факторами связаны с раком молочной железы количество лимфатических узлов участие, размер опухоли, гистологического класса, и статуса гормональных рецепторов, первые два из которых являются основой для американского Объединенного комитета по вопросам рака (AJCC) постановка системы. Шестое издание AJCC система стадирования позволяет лучше предсказание прогноз на сцене. Тем не менее, после определения стадии, гистологического класса, и статуса гормональных рецепторов, опухоль может вести себя неожиданным образом, а прогноз может меняться. Другие прогностические и прогностические факторы были изучены в попытке объяснить это явление, некоторые из которых являются более актуальными, чем другие: HER-2/neu усиления генов и экспрессии белков, экспрессия других членов семьи эпителиального фактора роста рецепторов, S фазе фракции, ДНК плоидность, мутации гена р53, циклин Е, р27 регуляции, наличие опухолевых клеток в обращении или костного мозга, и периневральная и lymphovascular пространства вторжения.

Системное лечение рака молочной железы включает в себя использование цитотоксических, гормональных и иммунотерапевтическим агентов. Все эти вещества используются в адъювантной, неоадъювантной и метастатическим обстановке. Адъювантная системная терапия применяется у пациентов после они подвергаются первичной хирургической резекции опухоли груди своей и подмышечные узлы и которые имеют значительный риск системного рецидива. Многочисленные исследования показали, что адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы производит 23% или более выраженное улучшение выживаемости без признаков заболевания и 15% или большее увеличение общей выживаемости. Рекомендации по использованию адъювантной терапии в зависимости от риска конкретного пациента и баланс между абсолютной выгоде и токсичности. Антрациклиновые режимы на основе являются предпочтительными, и добавление таксанов увеличивает выживаемость у пациентов с лимфатических узлов положительный болезни. Адъювантная гормональная терапия приходится почти две трети в пользу адъювантной терапии общего у пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы (12) . Тамоксифен считается стандартом лечения в пременопаузе пациентов. Для сравнения, ингибитор ароматазы анастрозол было доказано, превосходил тамоксифен в постменопаузе пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Адъювантной использование моноклональных антител и целевой терапии, кроме гормональной терапии изучается. Интересно, что некоторые пациенты раннего рецидива даже если они имеют опухоли с хорошим прогностическим функций и при благоприятной стадии. Эти рецидивы были объяснены существованием определенных клеточных характеристики на молекулярном уровне, что делает опухолевые клетки устойчивы к терапии. Выбор устойчивых клонов ячейки micrometastatic болезнь также была предложена для объяснения этих событий. Неоадъювантной системной терапии, которая является стандартом лечения для пациентов с местно-распространенным и воспалительные рака молочной железы, становится все более популярным. Это уменьшает объем опухоли, тем самым увеличивая возможность сохранения груди, и в то же время позволяет идентифицировать в естественных условиях чувствительность опухоли к различным агентам. Патологического ответа на неоадъювантной системной терапии в груди и лимфатических узлов коррелирует с выживаемостью пациентов. Использование этого метода лечения производит выживаемости идентичны тем, которые получены с стандартной адъювантной подход. Ставки патологических полный ответ (ПЦР) в неоадъювантной системной терапии варьироваться в зависимости от схемы приема, в пределах от 6% до 15% с антрациклинами режимы на основе почти до 30% с добавлением без перекрестной резистентности агента, такого как таксана (14) . В одном исследовании, помимо неоадъювантной трастузумаба у больных с HER-2-положительные опухоли молочной железы увеличилась скорость PCR ​​на 65% (14) .

Первичная гормональная терапия также используется в неоадъювантной системной настройки. Хотя ПЦР ставки с этой терапии являются низкими, это значительно увеличивает сохранения груди. В настоящее время неоадъювантной системной терапии является важным инструментом не только в оценке ответа опухоли на агента, но также изучение механизмов действия агента и его последствий на клеточном уровне. Однако ни ответа опухоли наблюдается в некоторых случаях, несмотря на использование соответствующей терапии. Опухоль продолжает расти во время лечения в таких случаях, явление, называемое первичной резистентности к терапии. Использование паллиативной системной терапии метастатического рака молочной железы является сложной задачей. Пять процентов вновь выявленных случаев рака молочной железы, метастазами, и 30% пациентов имеют системный рецидив. После метастазов развивается, возможности излечения очень ограничены или практически отсутствует. В этой разнородной группы больных, 5-летняя выживаемость составляет 20%, а средняя продолжительность выживания составляет от 12 до 24 месяцев. В этих условиях, рак молочной железы имеет несколько клинических проявлений, а также терапии для него должны быть выбраны в соответствии с опухолью характеристик пациента, предшествующее лечение, и общее состояние с целью улучшения выживаемости без ущерба для качества жизни. Лечение сопротивления наиболее часто встречаются в таких пациентов. Они первоначально, возможно, ответ на различные агенты, но ответов не выдержал, и, в целом, темпы ответ на последующие агентами являются более низкими.

Геномная Тестирование и выбор химиотерапии

Использование таксанов для лечения лимфоузлов (N +) больных раком молочной железы связан с гетерогенными выгоды, а также заболеваемости и финансовые затраты. Это исследование (19) была направлена ​​на оценку экономических последствий использования профилирования экспрессии генов, чтобы руководствоваться при принятии решений о химиотерапии, а также обсудить покрытие / возмещение вопросов. Ретроспективные данные на 246 пациентов, включенных в рандомизированное исследование (PACS01), были проанализированы. Опухоли генотипирование с помощью ДНК-микрочипов (189-гена подпись), и пациенты были классифицированы в зависимости от того или нет, они, скорее всего, пользу от химиотерапии без таксанов. Стандартный антрациклины плюс таксана химиотерапии (стратегия AT) сравнивали с инновационной стратегии, основанной на геномных тестирования (GEN). Статистический анализ участвуют загрузки методы и анализ чувствительности. АТ и GEN стратегии получены аналогичные 5-летний без метастазов выживаемость. По сравнению с АТ, GEN является экономически эффективным, когда геномные расходы тестирования были меньше, чем 2090 евро. С геномной расходы тестирования выше, чем 2919 евро, AT был рентабельным. Учитывая 30%-ное снижение цен доцетаксела (патентные права быть истекает в ближайшее время), GEN был рентабельным, если стоимость геномной тестирование в 0 евро до 1139 евро диапазон, тогда как AT был рентабельным, если геномной тестирования расходы были выше, чем 1891 евро. Использование профилирования экспрессии генов для руководства принятия решений о химиотерапии для N + больных раком молочной железы является потенциально рентабельных (19) . С геномной тестирование и наркотики мишенью в этих тестах привести к повышению благосостояния, чем сумма, которые являются результатом отдельного использования, возникают вопросы о том, как иметь дело с дополнительными благополучия в процессе принятия решений о покрытии / возмещении.

HER2-положительным раком молочной железы

HER2-ген кодирует рецептор тирозин-киназы, который служит посредником критических сигнальные функции в нормальных и злокачественных клеток эпителия груди (21) . Приобретенные изменения, состоящие из усиления и гиперэкспрессией гена продукта происходит приблизительно от 20 до 25% опухолей человека груди (22) . Гиперэкспрессией HER2 ассоциируется с агрессивным клинический фенотип, который включает полноценное опухоли, увеличение темпов роста, раннее системное метастазы, и снижение темпов без признаков заболевания и общую выживаемость. Доклинические данные показывают, что это неблагоприятные клинические результаты картинку из фундаментальных изменений в биологических особенностей рака молочной железы клетки, содержащие изменения, включая увеличение пролиферации, подавление апоптоза, увеличилась подвижность, большая инвазивного и метастатического потенциала, ускоренное ангиогенез, и стероидных гормонов независимости ( 22) . Более глубокое понимание молекулярных основ злокачественного заболевания является способствующего развитию рациональной стратегии лечения, которые являются более эффективными и менее токсичными, чем традиционные схемы эмпирической. В предыдущих исследованиях, многие из этих HER2-лекарственное неблагоприятные характеристики были отменены с помощью моноклональных антител, направленных против рецептора тирозин киназ, и эти данные привели к фазе 1 тестирования мышиных анти-HER2 моноклональных антител 4D5. Предварительные эффективность и безопасность данных стимулировали развитие гуманизированные моноклональные антитела для производства трастузумаба (Герцептин). Самостоятельно и в комбинации с химиотерапией, трастузумаб было показано, что приемлемый уровень безопасности и быть активными в распространенным HER2-положительным заболеванием (23) . Впоследствии, в крупном рандомизированном исследовании, добавление трастузумаба к химиотерапии дали значительные улучшения в скорости объективного ответа, продолжительность ответа, время до прогрессирования заболевания (56%, 58% и 65% улучшения соответственно), а также 30 % улучшения в скорости общей выживаемости у пациентов с первой линии метастатического рака (24) . Значительный побочный эффект был увеличиться в 4 раза темпов сердечной дисфункции, в том числе застойной сердечной недостаточности, особенно при трастузумаб был использован в комбинации с антрациклинами режимы на основе (24) .

Эти данные привели к начальной нормативного утверждения трастузумабом для метастатического HER2-положительным раком молочной железы, в результате его оценки на ранних стадиях заболевания. Пять рандомизированных исследований (четыре больших и один маленький) были затем начал с оценки эффективности и безопасности терапии с трастузумабом, и результаты в трех из этих испытаний были зарегистрированы (25) . Все показали значительное преимущество трастузумабом, с уменьшением скорости повторения примерно на 50% и улучшение выживаемости примерно на 30% (25) . Увеличится в 4 раза до 5 в скорости застойной сердечной недостаточностью было отмечено, когда трастузумаб был использован с антрациклинами, и даже большая часть пациентов имели субклинический потеря функции левого желудочка. Фазы 2 и 3 испытаний трастузумаба у пациентов с запущенными заболеваниями показали, что этот режим привел длинный период выживаемости без прогрессирования зарегистрированных на сегодняшний день, за редким сердечной дисфункции. В этом исследовании (26) , добавление 1 год адъювантной трастузумаба значительно улучшена без признаков заболевания и общую выживаемость у женщин с HER2-положительным раком молочной железы. Соотношение риска и преимуществ благоприятствования без антрациклинов трастузумаб режима за доксорубицин и циклофосфамид затем доцетаксел каждые 3 недели (AC-T) плюс трастузумаб, учитывая сходную эффективность, меньшее количество острых токсических эффектов, а также снизить риски сердечно-токсичности и лейкемии.

Тест, который измеряет количество копий гена HER2 в ткани молочной железы опухоль была одобрена США продовольствия и медикаментов. Если Информ Двойной тест ISH положительно, то пациент кандидатом для лечения трастузумаб, рекомбинантные моноклональные антитела, направленные против HER2, который позиционируется как Герцептин по Genentech для лечения HER2 раком молочной железы с гиперэкспрессией. Тест производства Тусон, штат Аризона основе Ventana Medical Systems, входит в группу Рош, как Genentech. Тест позволяет увидеть и посчитать копии хромосомы 17 и HER2-генов на том же слайде, похожие на HER2 усиления измерений, которые традиционно были доступны только с помощью флуоресцентной микроскопии. Тест подтверждает, что опухоль образец содержал более чем нормальное количество копий гена HER2, расположенного на хромосоме 17, в 96% HER2-положительных образцов, в исследовании, проведенном в Соединенных Штатов, которые оценивали 510 женщин с раком молочной железы ( 27) . Этот тест позволяет сотрудникам лаборатории, чтобы увидеть HER2 и хромосоме 17 сигналы непосредственно под микроскопом, в течение более длительного времени. При использовании с другими клиническими данными и лабораторных тестов, этот тест может дать специалисты в области здравоохранения с дополнительными представление о принятии решения о лечении пациентов с раком молочной железы.

Резюме

Эндокринная терапия используется для лечения рака молочной железы более века, но только в последние десятилетия механистической модели гормонального влияния на развитие прогрессии рака молочной железы были определены. Множественные формы гормональной терапии были оценены, от хирургического абляционного методы современных подходов, которые используют фармакологические рациональной разработке лекарственных препаратов в попытке помешать влиянию эстрогенов на рост опухоли. Количество вариантов гормональной терапии для пациентов с прогрессирующим заболеванием расширился, и цель несколько текущих клинических испытаниях усилие, чтобы определить оптимальную последовательность эндокринной терапии. Тамоксифен в настоящее время стандартной профилактической терапии ER положительным раком молочной железы как в пре-и постменопаузе с высоким риском Гейл. Ралоксифен имеет FDA одобрение для лечения остеопороза, но наблюдается профилактики положительности ER привело к дальнейшему изучению. ЗВЕЗДА исследование продемонстрировало эффективность ралоксифена и безопасности женщин в постменопаузе. Тем не менее, многие женщины с высоким риском развития рака молочной железы откажется превентивной терапии SERM из-за токсичности. Клинические испытания показали, что ИИ, являются более эффективными профилактическими средствами, чем SERMs с улучшенным профилем побочных эффектов. ИА проверяются в несколько текущих судебных процессов у женщин в постменопаузе, которые должны предоставлять важную эффективности и безопасности информации. В конечном счете, цель современных исследований является развитие рака молочной железы, предотвращение схем, которые являются эффективными для обеих ER положительные и отрицательные ER рака и имеют благоприятный профиль побочных эффектов. Идентификация и характеристика HER2 изменения в подмножестве человеческого рака молочной железы и последующее развитие трастузумаба (Герцептин) представляют собой практическое осуществление этого поступательного идеала. Исследования показывают, что мы можем дальнейшего использования этого нового поступательного знания для оптимизации эффективности при одновременном сведении к минимуму острых и хронических токсических эффектов в адъювантной терапии HER2-положительного рака молочной железы.

Ссылки

  1. Clarke MJ. Ovarian ablation in breast cancer, 1896 to1998: milestones along hierarchy of evidence from case report to Cochrane review. BMJ 1998;317:1246-1248
  2. Veronesi U, et al. Radiotherapy after breast-conserving surgery in small breast carcinoma: long term results of a randomized trial. Ann Oncol 2001;12:997-1004
  3. Sixel KE, et al. Deep inspiration breath hold to reduce irradiated heart volume in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:199-204
  4. Calitchi E, et al. Long-term results of neoadjuvant radiation therapy for breast cancer. Int J Cancer (Radiat Oncol Invest) 2001;96:253-258
  5. Swain SM. Locally advanced non-inflammatory breast cancer. Cancer Invest 1999;17:211-217
  6. Eiffel P. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000 J Natl Cancer Inst 2001;93:979-991
  7. Decensi A, et al. Effect of blood tamoxifen concentrations on surrogate biomarkers in a trial of dose reduction in healthy women. J Clin Oncol 1999;17:2633-2669
  8. Hind D, Ward S, De Nigris E, et al. Hormonal therapies for early breast cancer: systemic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; Jul;11(26):iii-iv,ix-xi, 1-134
  9. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women; results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene evaluation. JAMA 1999;281:2189-2197
  10. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat 2001;65(2):125-134
  11. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006;295:2839-2845
  12. Sato M, et al. LY353381. HCL: a novel raloxifene analogue with improved SERM potency and efficiency in-vivo. J Pharmacol Exp Ther 1998;287:1-5
  13. Jahanzeb M. Reducing the risk for breast cancer recurrence after completion of tamoxifen treatment in postmenopausal women. Clin Ther 2007;29(8):1535-1547
  14. Gonzalez-Angulo MA, Morales-Vasquez F, Hortobogvi GN. Overview of resistance to systemic therapy with breast cancer. Adv Exp Med Biol 2007;608:1-22
  15. Kalidas M, Brown P. Aromatase inhibitors for the treatment and prevention of breast cancer. Clin Breast Cancer 2005;6(1):27-37
  16. Martino S, Cauley JA, Barret-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96(23):1751-1761
  17. Desmarais JE, Looper KJ. Managing menopausal symptoms and depression in tamoxifen users: Implications of drug and medicinal interactions. Maturitas 2010 Sep 27. [Epub ahead of print]
  18. Solin LJ. Tailored local-regional treatment for early-stage breast cancer. Clin Breast Cancer 2010;10(5):343-344
  19. Marino P, Siani C, Bertucci F, et al. Economic issues involved in integrating genomic testing into clinical care: the case of genomic testing to guide decision-making about chemotherapy for breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2010;Nov 9[Epub ahead of print]
  20. Cuzick J, Sestak I, Pinder SE, et al. Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial. Lancet Oncol 2011;12(1):21-29
  21. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signaling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127-137
  22. De Luca A, Carotenuto A, Rachiglio A, et al. The role of the EGFR signaling in tumor microenvironment. J Cell Physiol 2008;214:559-567
  23. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 2004;22:1063-1070
  24. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792
  25. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684
  26. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365:1273-1283
  27. Food and Drug Administration News Release. FDA approves new test to help determine if breast cancer patients are candidates for Herceptin treatment. June 14, 2011 Available at:http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm259055.htm

Опубликован: 6 January 2012

Women's Health & Education Center
Dedicated to Women's and Children's Well-being and Health Care Worldwide
www.womenshealthsection.com