Генетическое консультирование и генетического скринингаWHEC практике и клинической бюллетеня принципы управления для медицинских работников. Образования субсидии предоставляемой охраны здоровья женщин и образовательный центр (WHEC). Генетическое тестирование готова играть более активную и весомую роль в практике акушерства и гинекологии. Примерно 3% liveborn младенцы имеют крупные врожденные аномалии. Около половины из этих аномалий обнаруживается при рождении, а оставшуюся становится очевидным, позднее в детстве или, реже, взрослой жизни. Хотя, не генетические факторы могут вызывать нарушения, генетические факторы, как правило, отвечают. Кроме того, более 50% от первого триместра спонтанных абортов и, по меньшей мере 5% от мертворожденных младенцев имеют хромосомные аномалии. Права генетики и молекулярной тестирование играет все более важную роль в акушерской и гинекологической практике. Важно, чтобы акушеров и гинекологов знают о достижениях в понимании генетических заболеваний и основополагающих принципов молекулярной тестирование и генетическое обследование. Поскольку генетика интегрируется в обычные генетические основы для репродуктивных расстройств, общих заболеваний и рака с улучшенной технологией высокой пропускной способностью для генетического тестирования позволит расширить возможности тестирования и влиянием лечения и профилактики стратегии. Чтобы обеспечить пациентам самого высокого качества медицинской помощи, врачи должны быть знакомы с имеющихся в настоящее время массив генетических тестов, а также с их ограничениями. Цель этого документа состоит в том, чтобы обсудить принципы генетического консультирования и генетического скрининга. Заболевание поддается генетического скрининга и пренатальной диагностики, также перечислил. Основные принципы генетического консультирования процесса описаны. Различных молекулярных диагностических тестов для определения индивидуальных или плод унаследовал болезнь, вызывающих мутации гена. Оно может выявить других членов семьи или родственников на риск расстройства или, по крайней опасности за то перевозчик. Дар жизни может быть "идеальным", даже при наличии серьезных проблем (1). Генетическая история:Для решения этого вопроса, некоторые акушеры сочтут это полезным для получения генетической информации с помощью вопросников или контрольные, которые часто построены таким образом, что требует принятия мер только позитивные отклики. Форме, которая была изменена из рекомендованного Американской колледжа акушеров и гинекологов (ГСГА) говорится ниже (2): Дородовое генетическое экранаНазвание: _______________________ пациентов # ______________ Дата: _________
Надо расследовать состояние здоровья первой степени родственниками (братьями, сестрами, родителями, потомство), второй степени родственники (племянники, племянницы, тети, дяди, бабушки и дедушки), а третьей степени родственники (в первую двоюродных братьев, особенно матери). Отрицательные результаты репродуктивного такие, как повторяющиеся спонтанные аборты, мертворождения, а также аномальные liveborn младенцы должны быть продолжены. Распространенность хромосомных аномалий в клинически признали ранней беременности потеря более чем на 50%. Плодов с aneuploidy приходится 6-11% всех мертворождению и неонатальной смертности (3). Пара таких историй должна пройти хромосомных исследований, с тем чтобы исключить сбалансированный translocations. Если в Дефект рождения существует во второй степени относительные (дядя, тетя, бабушка или дедушка, племянник, племянница), или третьей степени относительного (двоюродный брат), риск для этой аномалии, как правило, не оказаться значительно увеличилось за что в общей численности населения. Например, определение второй или третьей степени относительного с аутосомно-рецессивный признак места на пару немного повышенный риск для пострадавших потомство, исключение, если пациент, и ее муж являются единокровный. Вместе с тем, двоюродная сестра матери с Х-связанным рецессивные расстройства может выявить несколько групп повышенного риска для аналогичных случаев. Родительские возрастов должны быть также зарегистрированы. Advanced материнского возраста заслуживает обсуждения, независимо от врача личные убеждения относительно прерывания беременности, как это знание может повлиять на ненормальность акушерских управления. Этническое происхождение должно быть зарегистрировано, поскольку некоторые генетические заболевания увеличивается в отдельных этнических групп. Такое запросы применяются для обеими гамета доноров, а также супружеские пары достижения беременности естественным путем (4). Хромосомные аномалии, которые были бы совместимы с жизнью, но причиной заболеваемости значительное место в 0.65% новорожденных, и структурных хромосомных перестроек, что в конечном итоге влияет размножение происходит в 0,2% новорожденных. Таким образом, скрининг и диагностические программы для выявления наиболее распространенных аутосомно trisomies в liveborn детей, включая синдром Дауна, хорошо известны. Генетическое консультирование:Решающее значение для консультирования является общение в терминах, которые легко понятной для пациентов. Это полезно предварить замечаниями с нескольких предложений recounting основных причин генетических аномалий, таких, как цитогенетических, одного гена, polygenic / многофакторных ( "комплекс") и экологических (тератогенный) причинами. Хотя генетическое консультирование может потребовать направления в клинической генетики, это непрактично для акушеров для обозначения всех пациентов с генетическими опросы (5). Действительно, акушеров исполняющих диагностических процедур, таких, как амниоцентез должен адвокатом своих пациентов, прежде чем такая процедура. Таким образом, основным принципам генетического консультирования процесса описаны. Сообщение: Повторение имеет важное значение. Позвольте пару не только задавать вопросы, но поговорить друг с другом, чтобы сформулировать свои проблемы. Письменная информация (письма или брошюры) могут служить в качестве пары постоянные записи, снимая непонимания и оказания помощи в борьбе с родственниками. Предварительное печатных форм и информации, описывающей общие проблемы (например, передовые возраст матери) иметь дополнительное преимущество, подчеркнув, что пару проблема не является уникальной. Независимо от того, насколько очевидны диагноз может показаться, подтверждение всегда обязательна (6). Правильное консультирование требует надлежащей диагностики. Nondirective Консультации: В генетического консультирования, необходимо предоставлять точную генетическую информацию, но в идеале не требуют особого курса действий. Конечно, полностью nondirective консультирование, вероятно, нереально. Например, в советчик нечаянный выражений мая подвергнуть его или ее unstated мнения. Просто предлагаю в дородовой диагностики предполагает утверждение. Несмотря на трудности, оставшихся действительно объективным, надо пытаться представить информацию, а затем поддержать пару решение. Генетическое обследование для какой-либо клинических цель должна быть связана с наличием вмешательства, в том числе пренатальной диагностике, консультированию, репродуктивных решений, изменения образа жизни и повышения фенотип скрининга (7). Nondirective консультирования до пренатальной диагностики не требует пациента взять на прерывание беременности, если результат является ненормальной. Психологическая защита: Если не оценили, психологической защиты, могут препятствовать всему процессу консультирования. Пары наблюдается ненормальная беременность результаты характеризуются теми же горе реакций, которые происходят после смерти близкого человека: отрицание, гнев, вина, ведения переговоров и разрешения. Дополнительное психологическое рассмотрения заключается в том, что родительских вину. Высоко оценивая психологической защиты, помогает понять, неспособность якобы умные и хорошо консультирование супружеских пар для понимания генетической информации (8). Дополнительное психологическое рассмотрения заключается в том, что родительских вину. Один, естественно, ищет внешние факторы, которые могли быть причиной ненормальной результат. В процессе такого поиска, вины могут возникнуть. И наоборот, тенденция обвинять супругу может быть видно. Как правило, вину или обвинять, не обосновано, но иногда "вины" является реалистичной (например, при аутосомно доминирующей черты). К счастью, большинство супружеских пар могут быть уверены, что ничто не могло бы предотвратить учитывая аномалий в их потомства. Advanced отцовской Возраст - риск для плода:Несмотря на продвижение по отцовской возраст не влияет на результат беременности, воздействие на генетические заболевания являются менее вполне понятна. Advanced материнского возраста возлагает повышенную опасность для aneuploidy. Это, вероятно, не имеет для продвинутых по отцовской возраста. Ряд исследований показывают увеличение частоты aneuploidy в спермы в шестом и седьмом десятилетий. Тем не менее, риски, которые лишь незначительно возросли выше фона, и нет никаких признаков того, что liveborn беременности риск увеличивается. В отличие от отца силу возраста существует единого генных мутаций, большинство relevantly заново аутосомно доминирующей мутации. Беременность sired к человеку в его шестом или за десять лет, возможно, несет на 1% больше, из-за кумулятивного эффекта от одного гена мутации во многих локусов. К сожалению, дородовое тестирование не применяется, поскольку сотни различных локусов могут быть задействованы. Существует никаких доказательств материнского возраста эффект для отдельных генов заболеваний. Существует общее согласие о том, что продвижение по отцовской возраст предрасполагает к мутации плода в аутосомно заболеваний, таких, как neurofibromatosis, Ахондроплазия, Apert синдром, и Marfan синдрома. Повышенный риск возрастает в геометрической прогрессии, а не линейно, с увеличением возраста отца. Advanced возраст матерей увеличивается риск того liveborn младенцев с аутосомно trisomies 21, 18, либо 13, либо с пола aneuploidies хромосомы 47, XXY и 47, XXX. Генетическое консультирование традиционно была предложена, когда женщине будет 35 лет или старше, по ее оценкам, сроки поставки. В настоящее время это не представляется возможным экрана prenatally для всех аутосомно доминирующей и Х-связанных заболеваний, в присутствии отца современной эпохи. Только генетического консультирования на индивидуальной основе, рекомендуется для пар, для решения их конкретных проблем при продвижении по отцовской возраста является проблемой. Риск плода aneuploidy могут быть определены путем ссылки на возраст матери конкретных aneuploidy риска таблиц или с помощью возрастной риск корректируется после проверки. Эти обрезание, основаны на конкретных обнаружения курса и экран-положительных темпов отбора подход, который используется. После диагностики хромосомных аномалий, пациент должен получить подробную информацию, если известно, о естественной истории людей с конкретным хромосомных вывод. Во многих случаях, она может быть очень полезно передать пациенту генетический советник или клинической генетики и национальных групп, таких, как Национальное общество Дауна или синдромом Дауна Национальный Конгресс, чтобы помочь пациенту принять обоснованное решение (9). Передача для группы поддержки родителей, консультантов, социальных работников, священнослужителей или может предоставить дополнительную информацию и поддержку. В последние десятилетия многие маркеры и стратегий для синдромом Дауна отбора были разработаны. Алгоритмы, которые сочетают ультразвук и сыворотке маркеров в первом и втором триместре, были оценены. Кроме того, практика использования возрастных среза определить, имеют ли женщины должна быть предложена скрининг или инвазивных диагностических испытаний была поставлена под сомнение. Генетические и молекулярно диагностический скрининг:Она предполагает регулярное наблюдение за наличие или отсутствие того или иного состояния в нормальных людей очевидно. Скрининг В настоящее время предлагаются обычно для всех лиц, определенных этнических групп для выявления тех лиц, гетерозиготных по данной аутосомно-рецессивные расстройства. Знание генетики человека, резко возросло за последние несколько десятилетий. Генетические основы болезней и ответ на терапию быстро время проработки, и вскоре может стать частью обычной медицинской практике. Проект генома человека была опубликована в 2001 году (10). Этот проект подготовили подробную карту генов, маркеров и других памятников вдоль каждой хромосомы. Он надеется, что эти карты будут способствовать развитию генетического скрининга и диагностических тестов, а также новых методов лечения, технологий и стратегий для профилактики. В идеале, все женщины должны быть предложены aneuploidy скрининг до 20 недель беременности, независимо от возраста матери. Это не практично иметь пациентам выбирать из большого массива отбора стратегий, которые могут быть использованы. Стратегия, которая включает как первого и второго триместра проверки должны быть предоставлены женщинам, которые стремятся дородовой уход в первом триместре. Выбор скрининг-теста зависит от многих факторов, в том числе гестационного возраста на первый дородовой визита, количество плодов, в предыдущих акушерскую историю, историю семьи, наличия затылочной прозрачности измерения, испытания деликатность и недостатки, риск инвазивных процедур, стремление к скорейшему результаты испытаний , И варианты ранее прекращения. Генетическое обследование в различных этнических групп (11):
Муковисцидоз трансмембранной регулятора проводимости (CFTR); Средняя Корпускулярная Объем (MCV) Молекулярная диагностика:Прогресс в нашем понимании молекулярную основу унаследованных расстройств, привели к развитию на основе ДНК тесты, которые могут быть использованы для подтверждения диагноза, дородовой диагностики и тестирования перевозчика. Молекулярная диагностика в настоящее время широко доступными в течение ряда одиночных генов расстройств, таких как Тай-Сакса болезнь, Canavan заболевания, серповидно-клеточной анемии, кистозный фиброз (CF), мышечная dystrophies, и хрупкой Х синдрома. Молекулярно-цитогенетические тестирования была разработана для выявления хромосомных аномалий, в том числе aneuploidy и submicroscopic исключения дублирования и (11). ДНК может быть получена из многих источников, в том числе лимфоцитов крови, кожи, волос, щеки клеток, тканей и парафиновые блоки. В большинстве диагностических лабораторий предпочитают либо проб крови или буккального мазки для анализа ДНК. Культивируемых amniocytes, хорионический ворсинки, а кровь плода используются для дородовой ДНК-тестирование плода. Точность и ограничения молекулярного тестирования: прямое обнаружение точки мутации, удаление или дублирование является наиболее точным испытания. Однако, точность молекулярной диагностики также зависит от точного диагноза. Если затронуты родственник не может определить наличие мутации, или, если медицинские документы не доступны для подтверждения диагноза, это может снизить точность тестирования для конкретных мутаций и генетического расстройства подозреваемых. Одно из ограничений молекулярной диагностики является тест чувствительности. Есть ряд факторов, которые определяют способность обнаруживать мутации. Многие генетические нарушения являются результатом различных генетических изменений. Например, в более чем 800 мутаций были зарегистрированы на пациентам с CF. Мутации обнаружения ставки для многих генетических расстройств, в том числе neurofibromatosis, CF, а также гемофилии, составляет менее 100%. Таким образом, отсутствие мутации, не исключает возможности того, что лицо может быть перевозчик (12). Кроме того, могут существовать этнические различия в отношении обнаружения ставки; 97% CF мутации были выявлены в Ашкенази еврейского населения, в то время как лишь 30% американцев в Азии. Заболеваемость и перевозчиком риска для некоторых генетических расстройств также зависит от этнической принадлежности и привело к нынешней рекомендации для перевозчика отбора для конкретного генетического заболевания. Различия в чувствительности тестов и распространенность мутации должны быть рассмотрены для каждого конкретного генетического расстройства, и обсудили с пациентом до начала тестирования. Распространенность заболеваний и тест чувствительности должно быть учтено в будущем рекомендации по молекулярно-Перевозчик основанный тестирования. Еще одно ограничение для молекулярного тестирования является генетическим heterogeneicity. В некоторых случаях, могут быть более чем одного гена или хромосомных локуса, ответственных за генетических расстройств. Например, по крайней мере двух генов было установлено, что причиной клубневые склероз, аутосомно доминирующим расстройством. Напротив, мутации в одном гена может привести к различным фенотип. Например, мутация в фактор роста фибробластов рецептор 3 (FGFR3) связаны с несколькими типами скелетных расстройств, в том числе Ахондроплазия, hypochondroplasia, thanatophoric дисплазии, а также с craniosynostosis (например, Crouzon болезнью, коронарный синостоза). В некоторых заболеваний, выявление генетической мутации, не может точно предсказать фенотип в связи с сокращением проницаемость или фенотипных изменчивости или обоих. Например, 85% женщин с мутацией BRCA1 развитие рака молочной железы в течение своей жизни, поэтому вывод указывает мутацией BRCA1 сильной предрасположенности к раку груди, но оно не указано, какие женщины с мутацией будет развиваться злобность. Некоторые генетические нарушения являются весьма переменная даже внутри семей, с той же мутации. Таким образом, он может быть только можно представить пациентов с описанием естественной истории в беспорядки и оценка частоты особенности у пациентов с подобными мутациями. Скрининг новорожденных:Частота основных врожденных дефектов составляет 2 до 3%, исходя из определения дефекта причинения смерти, серьезные дисфункции, или структурных уродство, требующие хирургии. В Соединенных Штатах, новорожденные уже давно было поручено во всех государств, которые должны быть проверенной на фенилкетонурии и гипотиреоза, которые склонны либо к диетическим или гормонального лечения, соответственно. Число расстройств, для которых новорожденные проверяются изменяется состояние государством. Можно было бы теоретически экрана новорожденных и для многих других генетических расстройств. Скрининг на самом деле, рекомендованных для относительно небольшого числа расстройств, поскольку предпосылки необходимы для инициирования проверки программ, как правило, не удовлетворены. Широкое тестирование обычно проводится только в случае аномальной поиск будет изменить клинические руководства. В Соединенных Штатах, наиболее часто выбираются поручил врожденных ошибок метаболизма, которые включают galactosemia (диета лечение), серповидно-клеточная анемия (в начале администрация антибиотиков), и 21-hydroxylase гиперплазия надпочечников (кортизола администрации). Другие нарушения поручено реже, как правило, с использованием масс-спектрометрии. Марта Dimes рекомендует скрининг на 30 расстройствами, а также глухоту. Болезни прямо перечисленных в ГСГА и США, ресурсов и служб здравоохранения администрации (HRSA) включают не только фенилкетонурия, гипотиреоз, galactosemia, серповидно-клеточная анемия, и гиперплазии надпочечников, но и biotinidase недостаточностью, врожденным токсоплазмозом, CF (послеродовой), homocystinuria, клен сироп мочи болезни, и средние цепи acyl-КоА-дегидрогеназы недостаточности. ГСГА и HRSA отметить, что хотя возможности для выявления расстройств окисления жирных кислот, органических кислот и мочевины цикла, есть меньше опыта. Последнее время внимание уделяется скрининг на глухоту. Более чем 70 генов в настоящее время уделяется скрининг для глухота (13). Поскольку принцип отбора состоит в том, что это не попытка для новорожденных с неизлечимыми заболевания. Таким образом, неонатальный скрининг не рекомендован для хромосомных аномалий, Тай-Сакса болезнь, и Duchenne мышечной дистрофии. Основной этиологический категории относятся хромосомные аномалии (1 160 живорожденных), одного гена или Mendelian расстройств, polygenic / многофакторных заболеваний и расстройств, вызванных внешними факторами (teratogens). Скрининг Взрослые:ГСГА рекомендует массовое обследование населения для отдельных расстройств, стремясь бессимптомно heterozygotes в семьях, в которых нет пострадавших лиц родились. Это аутосомно-рецессивные расстройства поддаются пренатальной диагностики и перечислены выше. Начиная с 2001 года скрининг на кистозный фиброз (CF) был рекомендован ГСГА и американский колледж медицинской генетики (ACMG), с руководящими изменены АГС в конце 2005 года (14). Ключевым решением является ли экран как мать и отец вместе (параллельных), или на экране только матери (последовательный) для CF; только в том случае, если мать является отбор, отец будет изучена только в том случае, если мать была перевозчика. Любой подход приемлем. Скрининг обоих партнеров очевидно, производит обнаружение высоких темпов, хотя и не намного. Спада заключается в том, что один из партнеров будет перевозчика значительно чаще (два раза), таким образом больше беспокойства и требует последующей чаще. В пар черного, испаноязычным, и азиатского происхождения, оно было первоначально указано, что CF проверки должны быть представлены ". Были никаких конкретных рекомендаций для проведения различия между "Предложение" и "сделал доступным для всех". При применении этого, пожалуй, краткое информативное сообщение о CF может последовать путем информирования пациента о том, что CF отбора не существует. В последнее время стало очевидным, что зачастую громоздким, чтобы назначить единого этнического для данного пациента. Кроме того, ГСГА подсчитал, что две трети были акушерок предлагая CF скрининг всех беременных больных. Таким образом, в настоящее время считается целесообразным предложить CF скрининг всех беременных женщин. Генетический скрининг для выявления heterozygotes в небеременных, и, если он еще не оценены, в беременных населения подходит для следующих аутосомно-рецессивные расстройства: Тай-Сакса болезнь, Canavan болезнь, семейные dysautonomia в еврейское население; Тай-Сакса болезнь в Cajun и франко-канадского населения; CF всех групп населения; альфа-талассемия в азиатов; бета-талассемия в средиземноморских народов (греков и итальянцев) и серповидно-клеточной анемии в негров. Этические вопросы в области генетического тестирования:Хотя этические вопросы, касающиеся генетического тестирования были признаны в течение некоторого времени, они приобрели большую актуальность в связи с быстрым прогрессом в этой области в результате успешной реализации проекта "Геном человека". Темпы новой информации о генетических заболеваний, в настоящее время разработаны и распространены вызывает изумление. Таким образом, этических обязательств клиницистов начать с необходимостью сохранения компетентностью в лице этой развивающейся науки. Одна из основ профессионализме является социальная справедливость, которая обяжет врачей "содействовать справедливости в системе здравоохранения, в том числе справедливое распределение медицинских ресурсов". Пациенты должны быть информированы о том, что генетическое тестирование может выявить, что они есть на риск, или перевозчиком какого-либо конкретного заболевания. Результаты проверки могут иметь серьезные последствия и требуют трудный выбор в отношении своего нынешнего или будущего состояния здоровья, страхование, карьера, брак, или репродуктивные функции. Есть по крайней мере две проблемы, которые связаны с пересечением генетики и вспомогательных репродуктивных технологий (АРТ). В первую очередь, необходимо рассмотреть вопрос о том, все люди, независимо от генотипа, должны иметь доступ к АРТ с использованием собственных клеток. Второй вопрос, в какой степени доимплантационная генетики должны использоваться в целях "генетически идеального" ребенка. ГСГА комитет по вопросам этики и генетики рекомендовать следующие руководящие принципы:
С увеличением количества клинических генетические тесты с просьбой медицинских услуг, наблюдается рост прямых до потребителей рекламы и предоставления генетических тестов, в том числе на дому, и те испытания, предоставляемых частными компаниями. Маркетинг генетического тестирования, хотя аналогичные по прямой до потребителей рекламы лекарств, отпускаемых по рецепту, вызывает дополнительные проблемы и соображения. К ним относятся вопросы ограниченных знаний среди пациентов и медицинских работников имеющихся генетических тестов, трудности в интерпретации результатов генетического тестирования, отсутствие федерального надзора за компаниями, предлагающими генетическое тестирование, а также вопросы частной жизни и конфиденциальности. До тех пор, пока все эти соображения имеют имя, прямые или дома генетического тестирования, следует из-за потенциального ущерба от неправильно или неточные результаты (15). США за продуктами питания и лекарствами администрация не просмотрели ни из дома на генетические тесты, потому что это, достоверность и точность многих из этих испытаний, неизвестно. Все генетическое тестирование должно быть предоставлена только после консультаций с квалифицированными медико-санитарной помощи профессионала. Резюме:Принципы генетического консультирования включают надлежащие коммуникации, признательность психологической защиты, а также присоединение к nondirective консультирование. Генетика принимает все более видную роль в практике акушерства и гинекологии. Генной идентификации, описания болезней, вызывающих мутации, а также достижений в области генетических технологий, привели к увеличению числа имеющихся генетических тестов, которые могут быть использованы для диагностики генетических заболеваний, перевозчик обнаружения, и дородовой или до имплантации генетического диагноза. Тестирование для конкретного генетического расстройства наиболее часто встречается в акушерской установления основаны либо на историю семьи или пары этнической принадлежности. Генетические консультации должны быть предложены пары на риск, чтобы они могли проанализировать характер расстройства, модель наследования, их специфических рисков за то, перевозчик и за ребенка с расстройством, о наличии в настоящее время в дородовой и послеродовой периоды испытаний, а Точность и ограничения тестирования, и их репродуктивной функции. Предвзятое генетического скрининга и консультирование могут определить пары на риск за offsprings с генетическим расстройством, и предоставлять им информацию, что позволяет им принимать обоснованные решения в отношении своих репродуктивных функций. Учитывая такую ведущую роль в генетических факторов, медицинская генетика стала неотъемлемой частью практики современного акушерства. В целом, тестирование, предоставляемые физическим лицам или супружеским парам, определяемые как риски по генетическим расстройством исходя из их семейной истории, истории болезни, или этнической принадлежности. Определение лица статуса перевозчика за генетического расстройства обеспечивает более точную оценку риска того, затронутых потомства, и позволяет лицу или пару рассмотреть дородовое тестирование вариантов. Акушеры и гинекологи должны попытаться определить, является ли пара, или кого-либо в их семье есть наследственные расстройства или на повышение по ненормальной потомства. Благодарности: Женское здоровье и образовательный центр (WHEC) выражает признательность д-р Джон П. O'Grady, профессор акушерства и гинекологии, Университет Тафтса школа медицины, медицинский директор милосердия перинатальной службы, за его бесценный вклад в подготовку серии по генетике и дородовой тестирования. Дополнительная литература:
Ссылки:
|